有望治愈镰状细胞病和地中海贫血?这项“诺奖”技术或将破局!
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在我国广西壮族自治区 α-地贫发病率高达14.95%;在广州,β-地贫发病率高达2.21%。目前临床上地贫主要治疗包括长期规范输血、成分输血等对症支持治疗。但这些短效对症疗法无法从根本上改善遗传性血液病的预后与结局,而且长期反复输血会导致铁沉积,甚至引发感染和过敏反应,导致死亡。尽管少数患者通过异体骨髓或造血干细胞移植获得了长效/永久的治疗效果,但由于目前仍存在供体缺乏、免疫排斥及费用昂贵等问题,目前这一治疗手段尚无法普及。
镰状细胞病(SCD)患者体内存在血红蛋白S(Hb S),该突变发生在β-球蛋白基因的第六个密码子,腺嘌呤被胸腺嘧啶取代,从而在β-球蛋白链中编码缬氨酸代替谷氨酸。SCD是最常见的血红蛋白病,同时也是人类最常见的遗传性血液病,亟待通过多学科的方法来进行诊疗管理。
目前,SCD主要治疗手段包括以羟基脲为基础的综合治疗,感染预防、红细胞输注、铁螯合剂及造血干细胞移植治疗。然而,这些方法尚存在应用局限。铁螯合剂治疗曾面临着不确定的副作用即“黑匣子警告”。
2020年1月21日,一项发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)的研究指出,对输血依赖型β-地贫(TDT)与SCD进行CRISPR/Cas9基因编辑的初步结果支持进一步的实验测试。
研究人员先对健康供体获得的CD34造血干祖细胞进行了电穿孔,利用CRISPR/Cas9技术靶向BCL11A红系特异性增强子(敲除),成功修饰了该位点约80%的等位基因,同时并未发现非目标编辑的证据。在对两名患者(一名患有TDT,另一名患有SCD)进行清髓后,给予经CRISPR/Cas9编辑后敲除了BCL11A增强子的自体CD34细胞移植治疗。一年后,两位患者的骨髓及血液中仍具有较高的等位基因编辑水平,胎儿血红蛋白血清浓度明显升高,同时改善了SCD患者血管闭塞性发作情况。
历经一年多的随访,观察两位患者出现的严重不良事件包括中性粒细胞减少的肺炎、肝小静脉闭塞症/肝窦阻塞综合征(VOD-SOS)、中性粒细胞减少引起的脓毒症、胆石症和腹痛,但这些副作用均在治疗得到缓解。
总的来说,这两位患者通过CRISPR/Cas9治疗,在副作用可控的前提下,获得了理想的治效,摆脱了长期的联合用药,不仅在可预见的情况下节省医疗资源、提高医疗效率,同时更提升了患者个人整体生活质量。但考虑到本次研究的参与样本量较小,这一疗法仍需更大样本、更长时间的试验来确证研究结果,对此,我们十分期待CRISPR/Cas9技术能在未来研究和应用中发挥更令人瞩目的疗效!
[1].公少华,李娜,唐波.调控CRISPR-Cas9系统用于基因编辑的研究进展[J].化学学报,2020,78(07):634-641.[2].王志敏,毕美玉,贺佳福,任炳旭,刘东军.CRISPR/Cas9系统的发展及其在动物基因编辑中的应用[J].中国生物工程杂志,2020,40(10):43-50.[3].Sickle Cell Disease A Brief Update[4].CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease andβ-Thalassemia[5].基于CRISPR/Cas9技术的β-地中海贫血和血友病基因治疗研究进展
本文首发:医学界血液频道
本文作者:遣之 老萝
责任编辑:Amelia
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